2014年世界卫生组织发布《丙肝指南》*正式向世人宣告：丙型肝炎已经成为一种完全可以治愈的疾病[4]！随后，世界卫生组织(WHO)发布宣言强调消灭病毒性肝炎的信心，并提出2030年消除丙肝的目标。
丙肝病毒侵入人体感染肝细胞后，只待在肝细胞外层区域（肝细胞浆），而不像乙肝病毒那样钻进核心区域（肝细胞核）扎根。因此，经过有效抗病毒治疗，丙肝病毒比乙肝病毒更容易被清除出肝细胞。近年来，随着丙肝病毒复制之谜被揭开，科学家们成功研发出抑制丙肝病毒复制的新型药物，该药直接作用于病毒复制中的“非结构蛋白”，达到最终清除丙肝病毒的目的[4]。
我国于2016年4月开通优先审批程序陆续引进、批准上市数种DAA。2017年10月18日 - 庄辉院士首先介绍了包括索华迪®(索磷布韦)在内多个DAA在中国获批的背景,揭示了中国HCV治疗DAA时代的来临。目前已上市的DAA有索磷布韦(SOF)、达拉他韦(DCV)、阿舒瑞韦(ASV)、达塞布韦(DSB)、奥比帕利、西美瑞韦(SMV)等，并已经陆续在临床应用。DAAs疗效十分卓越，90%甚至95%以上的治愈率都是常见的，不禁让人感慨干扰素时代治愈之难。展望2030年消除丙肝的目标：
一、什么是丙肝？为什么称之为隐形杀手？
丙肝是由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染引起的一种病毒性肝炎。
2013年世界卫生组织估计，全球有1.85亿人感染HCV，有70.4万人死于丙型肝炎[1]。据2006年我国调查结果推算，全国HCV感染者约为1000万人[2]。中国病毒性肝炎的发病数一直位列传染病之首[3]，以往乙型肝炎引起了社会的广泛关注，而丙型肝炎由于疾病的隐匿性强以及公众的忽视等特点，已成为中国慢性肝炎患者的“隐形杀手”。
丙肝与乙肝一样都是通过血液、性、母婴三种途径传播[4]。丙肝病毒感染比乙肝病毒感染更容易慢性化[2][5]，它可导致肝细胞坏死，部分患者可进展为肝硬化甚至肝癌，对患者生活质量影响、生命健康影响极大。但与乙肝不同的是，目前丙肝已经可以治愈[4]。
乙型肝炎 | 丙型肝炎 | |
传播途径[4] | 血液传播、性传播、母婴传播 | |
疫苗[4] | 有 | 无 |
治愈[4] | 难以治愈 | 可治愈 |
转化为慢性肝炎的比例 | 低（5%~10%*）[5] | 高（55~85%）[2] |
*5岁以后乙肝病毒感染者发展为慢性感染的数据[5].
丙型肝炎起病隐匿，感染后只有约20%的患者会表现为急性肝炎，出现全身乏力、食欲不振、恶心、低烧、皮肤发黄等症状[2]，而80%的患者并无明显症状[4]。因此也是漏诊率最高的传染病之一[4]。
丙肝隐匿性强，不易被发现的原因是由于肝脏有代偿能力，当部分肝脏细胞被破坏，剩余的正常细胞会接替受损细胞的工作，维持正常的功能。此外，研究表明肝脏神经细胞受损时会降解，失去对“疼痛”的反应能力[6]。因此，一定时间内不会有特殊的症状。
正是由于丙肝病毒感染后症状不明显，部分患者甚至无症状，造成丙型肝炎不容易被早期发现，更谈不上早期治疗。随时间的推移，慢性丙肝这一“隐形”疾病将不再沉默，最终会成为威胁患者生命健康的“杀手”。
丙肝病毒感染的主要危害是导致慢性肝炎。丙肝病毒侵入人体后，大多数被感染者体内的病毒会持续存在，约有55%-85%的患者会演变为慢性丙肝[2]。慢性丙型肝炎是指丙肝病毒感染6个月以上，HCV RNA*检测持续阳性的患者[2]。而发生肝硬化和肝癌是慢性丙肝患者死亡的主要原因。有15%-30%的慢性丙肝患者可能在10~30年内进展为肝硬化，最终可演变为肝癌[4]。
因此，丙型肝炎患者应尽早接受抗病毒治疗，清除丙肝病毒改善肝脏疾病，预防和减少肝硬化和肝癌的发生[4]。
二、丙肝是如何传播的？丙肝可以预防吗？
与乙肝和艾滋病感染途径相似，丙肝病毒可通过以下方式进行传播[4]：血液、性传播、母婴传播。
其中，血液传播是最常见的，如输血、不安全静脉注射和使用血制品等。
一些可能导致皮肤破损和血液暴露的行为，如与他人共用剃须刀或牙刷、用未经消毒的器械纹身和穿耳洞等，也会增加感染丙肝的风险[4]。
丙肝与乙肝不同，目前尚无有效的疫苗可供预防[4]。
丙肝病毒属于RNA病毒，在复制过程中经常会发生“拼写错误”，其变异速度比DNA病毒快100万倍。这导致机体免疫系统刚对病毒抗原产生抗体，在迅速突变的新病毒株面前却很快失效；而再产生对抗新病毒基因的抗体时，病毒基因又发生了新的变化，丙肝病毒就此逃避人体免疫系统对它的清除。因此，很难研制出有效的疫苗。所以，丙型肝炎的预防主要依靠切断传播途径，尤其是经血液传播的途径[4]。
值得欣慰的是，目前已经有药物可以治愈丙肝，因此也可以说治愈才是对丙肝最好的“预防”。
三、如何诊断丙肝？
诊断丙肝的常用方法有两种：
丙肝病毒抗体（抗HCV） | HCV-RNA | |
指标定义 | HCV入侵后人体免疫细胞产生的一种被称为“抗体”的蛋白质 | HCV RNA是丙肝病毒复制的标志 |
出现时间 | 感染后4~32周逐渐出现 | 感染后1~2周 |
特性 | 丙肝病毒被清除后仍可持续存在数年 | 丙肝病毒被清除后，HCV RNA会检测不到 |
临床意义 | 初筛试验 | 确诊试验 抗病毒药物疗效的重要指标 |
检测结果解读 | 阴性：暂无丙肝病毒抗体；阳性：感染或曾经感染过丙肝病毒，需进一步检测HCV RNA明确诊断 | 阴性+抗体阳性：已清除感染病毒 阳性：已感染丙肝病毒
|
从病毒感染到能够检测到抗HCV的这段时间（通常为4~32周），是丙肝病毒感染的“窗口期”。在“窗口期”内，尽管血清抗HCV检测为阴性，但其实血液中已经存在丙肝病毒的复制，并具有传染性[4]。
四、什么是丙肝病毒的基因型？
丙肝病毒家族成员众多，依据其“长相”和“家谱”可分为6个“民族”，称为基因型[4]。
丙肝病毒共有6种基因型，用数字1-6表示。每种基因型有不同亚型，如1ａ,1ｂ,2ａ,2ｂ,3ａ,3ｂ型等，目前发现的6种丙肝病毒基因型中至少包含68个亚型[4]。
不同基因型的丙肝病毒在全球分布存在差异。在中国，流行的丙肝病毒基因型以1b型居多，占56.8%。不同基因型的丙肝病毒对药物治疗的敏感性不同，因此，丙肝病毒感染者在治疗前检测病毒基因型对正确选择治疗方案非常重要[4]。
五、丙肝的治疗方案有哪些？
目前治疗丙肝的药物主要为聚乙二醇干扰素联合利巴韦林（PR方案）和直接抗病毒药物（DAAs），具体内容如下[4]：
PR方案 | DAAs方案 | |
简介 | 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗； 干扰素是一种糖蛋白 | DAAs为小分子化合物 |
作用机制 | 干扰素不直接杀伤或抑制病毒，通过增强人体细胞的免疫功能杀死病毒，同时诱导细胞内产生抗病毒蛋白，抑制病毒复制 | 直接作用于丙肝病毒复制周期，抑制丙肝病毒复制以清除丙肝病毒 |
治愈率 | 54%~56%[2] | ≥90%[1] |
疗程 | 48周[2] | 通常为12~24周 |
给药方式 | 注射 | 口服 |
保存方式 | 2~8℃冷藏 | 常规保存 |
不良反应 | 流感样症状、骨髓抑制、失眠、抑郁、食欲减退、体重减轻、皮疹、注射部位炎症等； 大量饮水可减轻不良反应 | 多数DAA安全性良好，少数患者可出现皮疹、头疼等不良反应，大多较轻 |
PR方案治疗期间的一般检测项目和时间
血常规和肝功能需要在PR方案治疗全程中进行监测，HCV RNA也需在多个重要时间节点进行监测。此外，肝肾功能和血糖、甲状腺功能、自身抗体也是需要监测的项目之一[4]。
DAAs方案治疗期间HCV RNA是监测疗效的重要指标。不同的治疗方案推荐的监测时间点及疗效判定方法不同，以不含干扰素的DAAs方案为例，需要在如下几个时间节点进行HCV RNA监测：除了密切监测HCV RNA，丙肝患者在治疗期间还应进行肝肾功能等监测，患者肝肾功能等指标的变化有助于医生及时发现可能的药物不良反应[4]。肝硬化患者应每６个月复查一次腹部超声和血清甲胎蛋白。每年复查一次胃镜，观察食管胃底静脉曲张情况[2]。
六、我国上市的DAA药物的应用
DAA药物能够成功的研发得益于两位基础科学家10余年在实验室里耐心地研究这些病毒，开发了研究系统，分析出丙肝病毒的复制机理。丙肝病毒复制的生命周期和作用靶点。如下图：
我国上市DAA药物的常用方案[6]：
以SOF为基础的治疗方案 | ASV联合DCV方案 | ASV联合DCV方案 |
SOF常与DCV或LDV联合应用，不推荐单独或仅与利巴韦林(RBV)联合应用于CHC患者的治疗。
应用SOF联合DCV或LDV方案对于基因1b型CHC患者疗效显著，且安全性可以得到保证。相较应用SOF联合RBV的治疗方案而言，SOF联合DCV或LDV方案SVR率可能更高。未发现SOF联合DCV或LDV方案的不良事件发生率高于SOF联合RBV方案，相反，真实世界中严重不良事件如血红蛋白降低、肾损伤等的发生被认为与RBV的应用相关。
应用SOF联合DCV方案，基线病毒水平较低的患者可能会取得更佳疗效。
应用SOF联合DCV方案对于基因2、3型患者疗效确切。 | ASV联合DCV方案对于基因1、4、5、6型HCV均有抑制作用，但当前临床仅被审批应用于基因1b型Child-Pugh A级CHC患者，疗程为24周。
由于ASV属于NS3/4A蛋白酶抑制剂，可能增加肝损伤严重患者不良事件发生概率，因此禁用于Child-Pugh B、C 级失代偿期肝硬化患者，在真实世界中应用并不广泛，其作用效果及安全性评价有待于更多的真实世界数据支持。 | 该方案包括奥比他韦、帕立瑞韦、利托那韦、DSB 4种药物，又称为OPrD方案，覆盖NS5A、NS3/4A、NS5B 3个HCV生命周期的主要靶点。该方案不含有核苷类药物，对于合并肾功能异常的CHC患者用药限制相对较小。
对于基因1、4型患者其疗效及安全性与SOF联合DCV或LDV方案无明显差异。
对于基因1b型初治CHC患者有极高的SVR率及生化学应答率，可改善患者的肝功能，安全性良好。且在肾功能不全患者中安全有效。
但与ASV联合DCV方案相似，因该方案中包含NS3/4A蛋白酶抑制剂，对于失代偿期肝硬化患者的应用受到限制。 |
索磷布韦(SOF)、达拉他韦(DCV)、阿舒瑞韦(ASV)、达塞布韦(DSB)、奥比帕利、西美瑞韦(SMV)
丙肝特殊人群的DAA的推荐[6]
一般患者DAA的推荐 | 失代偿期肝硬化及肝癌患者DAA的推荐 | 肾功能不全DAA的推荐 |
我国主要流行的HCV基因型为1b型，其次为基因2、3型，其他基因型患者相对少见。在选择DAA抗病毒治疗方案之前，宜先完善基因型检测。对于慢性肝炎或代偿期肝硬化、不伴有其他脏器功能损伤的患者而言，如为基因1b型，以上3种治疗方案均适宜。
因DCV联合ASV方案以及奥比帕利联合DSB方案不能覆盖基因2、3型患者，因此对于此类患者而言，选择DCV联合SOF方案将更为合适。在我国，SOF联合DCV方案可覆盖绝大部分基因型的CHC患者并取得较高SVR，因此对于不能检测出基因型的CHC患者，推荐选用SOF联合DCV方案。
| Child-Pugh B 或 C 级失代偿期肝硬化患者不推荐应用含NS3/4A蛋白酶抑制剂的方案，可在充分权衡利弊前提下试用SOF联合DCV治疗方案。
对于终末期肝病或需血浆置换的患者，不建议口服DAA抗病毒治疗,宜待肝功能好转或肝移植后再行抗病毒治疗。
应用SOF联合DCV方案治疗失代偿期肝硬化患者（未区分基因型）SVR12率可达91.22%，最常见的不良反应为乏力及心悸，发生率为17.54%，但程度较轻，受治患者均可耐受，不影响用药，停药后症状均缓解。
尽管国外真实世界数据显示，大多数肝硬化患者经过治疗 Child-Pugh 以及MELD评分会得到改善，提示应用NS5A联合NS5B抑制剂的治疗方案可能改善预后，但我国临床资料较少，且少数失代偿期肝硬化患者虽然达到SVR12，肝纤维化进程却未停止，需要更多的基础研究及随访数据支持以进一步明确。 | SOF作为核苷类NS5B RNA 聚合酶抑制剂主要经由肾脏代谢，可能造成肾脏损伤的进一步加重。
对于轻、中度慢性肾病患者，SOF可完全代谢出体外，因此DAA组合方案的选择不受影响，但对于严重肾功能不全及终末期肾病患者则不适宜应用含SOF的治疗方案。
DCV联合ASV方案在透析患者中药代动力学稳定，其联合治疗方案在透析患者中疗效显著，SVR率高达100%，可作为首选。
奥比帕利联合DSB方案在此类患者中亦表现出良好的疗效及耐受性，但由于临床数据缺乏，仍需进一步研究。 |
丙肝DAA时代，疗效惊人。但距离天下再无丙肝，依然留有一丝的悬念。
参考文献
[1]. Organization W H. Guidelines for the Screening, Care and Treatment of Persons with Hepatitis C Infection.[J]. World Health Organization, 2014(172):343-346.
[2]. 中华医学会肝病学分会等.丙型肝炎防治指南(2015年更新版).中华实验和临床感染病杂志.2015;9(5):590-607.
[3]. 中国疾病预防控制中心2016年全国法定传染病疫情概况
[4]. 蔡晧东编.直接抗病毒时代的丙型肝炎.中国医药科技出版社.2016年出版
[5]. 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2015, 31(12):1941-1960.
[6]. 安子英, 丁洋, 窦晓光. 我国慢性丙型肝炎患者真实世界中直接抗病毒药物治疗方案的选择与评价［J］. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(2): 233-237.
苏菲菲 副主任医师
温州市中心医院感染科科室副主任。传染病教研室教学秘书。
全国微生物学会临床微生物学青年委员，
浙江省性病艾滋病防治协会艾滋病临床治疗专业委员会委员，
浙江省热带病寄生虫病委员会艾滋病学组委员，
浙江省医学会流行病循证医学分会青年委员，
温州市医学会感染病、肝病学分会委员，
温州市医学会结核分会委员，
温州市医学会内科鉴定专家。
参与十三五国家重大专项课题
在肺结核灌洗液XPERT检查、急性乙肝耐药问题及慢性感染生物膜的耐药机制发表SCI文章3篇
专业特长：擅长各种感染性疾病的诊治，包括各种肝病、肝衰竭、结核病、艾滋病、发热性 疾病及人工肝技术。擅长各种内科常见病的诊疗、危重病的救治，包括呼吸机功能支持，有创、无创机械通气技术等。
门诊时间：中心医院周一全天 （肝病）
周三上午名医馆 （特需门诊）
六院周四全天 （结核）
